手性之谜 | 左与右的博弈

随着科学的发展与人类认知水平的逐渐提高，人们渐渐发现这一熟知的世界并不是完全对称的。

有一种说法叫“上帝是一个轻微的左撇子”，即构成地球上有机体的氨基酸都是左旋的。氨基酸分子分为左手构型和右手构型，但是上帝在创造万物的时候偏偏使用了左手构型的部分。

自然界中，还存在着许多其他类似的现象，例如宇宙行星的自转方向具有高度的一致性，人的心脏都长在左边，海螺表面的旋转却几乎是全是右旋（图1）。种种迹象表明这个世界并非完全对称的，而这种不对称性也正是产生手性的根本原因。

图1 生活中的手性现象

什么是手性？手性用一句话概括就是指物质的实体与其镜像结构相同但无法完全重合的性质，比如我们的双手，两者互为镜像却无法完全重叠。

手性的发展已经历了一段丰富的历史，在早期社会人类对手性的认知主要来自手性物质对光的一个偏转作用。

如果有一束光，从A点照射到B点，那么AB方向就是光的传播方向，但光除了传播方向之外，还有一个振动方向，这个振动方向与传播方向相垂直。

早在十九世纪初期，科学家发现存在着某些晶体物质，当光通过时，其会导致光的振动方向发生偏转，这种性质被命名为“旋光性”。如果该物质可使偏振光顺时针旋转，称为“右旋”，如果该物质可使偏振光逆时针旋转则称为“左旋”。当左旋体与右旋体等量混合时则构成“外消旋体”。

直到1893年，英国科学家Lord Kelvin首次使用手性（Chirality，取自希腊词Cheir-，手的意思）来描述“物体与它的平面镜的镜像不能完全重合””的现象。在这期间，有一次非常著名的“史上最美化学实验”—巴斯德拆分，给手性领域的发展留下了浓墨重彩的一笔。

在当时，人们发现酒桶底部的残留晶体（酒石结晶），在酸化后（酒石酸）其会发生旋光现象。但是当人们重新在结晶母液中制备出酒石酸晶体时（在当时被称为葡萄酸，其实只是外消旋的酒石酸），却并没有这种性质。葡萄酸和酒石酸二者的化学组成完全一致，然而却有着不同的旋光性，这在当时成了化学界的未解之谜。此时，刚拿到博士学位的路易斯·巴斯德听说了这件事后，立即对此产生了浓厚的兴趣。他选用葡萄酸铵钠盐和酒石酸铵钠盐作为自己的研究对象，力图破解这一科学难题。

1848年，年轻的巴斯德很容易就猜想到，这二者的化学组成相同，那么一定是结晶形态的差异导致了他们具有不同的旋光性。他用显微镜观察晶体结构时发现了一个奇特的现象：酒石酸铵钠盐的晶体结构都是不对称的。

进而巴斯德推测，无旋光性的葡萄酸铵盐结晶应该是完全对称的。但是实验结果却出乎意料，因为葡萄酸铵钠盐的结晶居然也是不对称。

但是通过二者晶体仔细对比，他发现酒石酸铵钠盐晶体的半晶面都是向右的，而葡萄酸铵钠盐的半晶面有一半向右，一半向左。

为了搞清楚这个问题，他在显微镜下用镊子将两种不同的晶体一颗一颗分开，并分别配成溶液。结果发现，含有半晶面向右晶体的溶液呈现出右旋光性，而半晶面向左的晶体溶液则呈现出左旋光性。

这时，真相已经很明了了，这不仅仅是晶体的特性，更是晶体内部分子的本质特征。

换句话说，构成两种晶体的分子，即使化学组成相同，但在立体空间结构上存在着本质的差异。

并且，葡萄酸也不是新的物质，只是由两种不同的酒石酸1:1混在了一起得到的混合物而已。

巴斯德的发现正式揭开了手性最神秘的面纱，是对分子级别旋光异构现象最直观的证明，对后来的立体化学以及手性化学产生了深远的影响。

直到今天，这种方法也是手性拆分的一个常用手段。而这一从宏观出发，并且简单直白地揭示分子层面手性信息的实验，也一直被评为“世界上最美化学实验”之一。

图2 巴斯德（左）与酒石酸铵盐晶体示意图（右）

在人类努力想认识手性的同时，手性也一直在向人类展示它神秘、至关重要且无处不在的特点。手性的研究与人类社会的发展是息息相关的，其中一个重要的领域就是手性药物化学的发展。

上个世纪八十年代，一部日本电影《典子》的播出，让人们认识了一个身残志坚的女性形象。剧中的典子一出生就没有双臂，她的父亲无情地抛弃了她和母亲，她与母亲相依为命，学会了用脚生活，用脚写字，并最终当上了政府职员。她的事迹感动了无数人，但是人们不禁产生这样一个疑问，典子的父母都是正常人，为什么典子一出生便没有双臂呢？这就与那个时代发生的一个著名的医学事件“反应停”有关。

“反应停”是一种可以缓解孕妇在妊娠期间发生的恶心和呕吐的药物。它的主要有效成分叫做沙利度胺，在上个世纪五十年代被生产并投入多个国家市场。然而在这之后，全球诞生畸形婴儿比例却异常升高。原来，沙利度胺其实是有两种构型，其中右旋构型具有镇静作用，也是起可以抑制妊娠反应效果的主要成分。然而左旋的构型，却会在胎儿四肢发育过程中，和关键的两种多肽相结合，使其失去作用，最终导致新生婴儿的某些四肢缺失，造成手或脚直接长在身体上，也俗称“海豹畸形儿”。

图3 “反应停”沙利度胺与“海豹畸形儿”

此外，还有许许多多类似的药物分子，如氯胺酮分子、青霉胺和乙胺丁醇等等。这些药物虽然分子组成是一样的，但由于构型的不同却导致了截然相反的作用。

目前，手性药物占药物总量比例已超过50%，并且它的表现用“翻手为云，覆手为雨”来形容也不遑多让。这些例子大大提高了人们对手性的认知，同样也导致了人们对于手性识别以及手性拆分方面的研究热情。

图4 不同功能的手性药物分子

随着对手性化学的不断发掘，科学家们渐渐发现手性有多种表达形式。如上文提到的各种手性药物分子，其由于内部含有手性碳原子而保留多种构型形式。

所谓手性碳原子，就是指一个碳原子上连接有四个不同的基团，例如常见的氨基酸分子，这类分子的本身与它的镜像相同却无法完全重合。这也是手性最基础的表达形式，我们称之为“点手性”，两种不同的构型也被叫做“对映异构体”。

从分子层面讲，手性还可以分为“轴手性”。此类分子内部不具有立体手性中心，但是具有一个手性轴。当轴上连接基团满足一定要求时，这一类的分子与它的镜像对称结构也是不能重合的。

比如说我们常见的二苯基取代的或者二羟基取代的联萘结构，由于芳基之间的单键旋转受阻而具有不对称性。某些丙二烯化合物也会显示出轴手性。当丙二烯的两端碳原子上各连有不同的取代基，分子不具备对称面和对称中心，那么就具有了手性。

还有少部分分子手性表现出螺旋手性的特质，例如有机化学中的螺烯分子，其中苯环可以按顺时针或逆时针方向螺旋叠加。

图5 分子手性的不同种类

前文已经提到，手性在生活中十分常见，因此手性的表达形式也远不止分子层次。我们按照尺度大小通常可以将手性分为四个层次。

图6 不同尺度上的手性表达

除了药物化学主要涉及原子或分子手性之外，近年来，对手性的研究已经逐渐渗透入更高层次，如何实现有效的手性堆积、手性放大、手性传递、手性记忆和构建手性开关是当下关键的科学问题。

讲了这么多手性的知识以及手性的重要性，那么要如何才能获得手性呢？特别是在药物生产的过程中，往往都是需要某一种纯度异构体，而另一种异构体的存在则往往起到相反的作用。

“反应停”事件后，如何得到单一手性的光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家们面临的巨大挑战。就好比钻石一样，各式各样的钻石琳琅满目，但真正珍贵有价值的往往只是少部分最纯净的那一种。

那么，如何才能获得我们真正需要的单一手性物质呢？

一般来讲有两种思路：

图7 两种获得手性的基本方法

那么，类似手性拆分柱里的填充物的一些更为宏观的手性材料又是如何得到的呢？

这就不得不提及高层次手性，例如大分子手性或者超分子手性材料的重要意义了。

我们都知道，手性的东西很珍贵，有的价格甚至高于钻石，且很难获得。那么能不能有办法，将一开始比较平庸的非手性原料“变成”具有手性特质的材料呢？这有点类似于“点石成金”，无疑是所有相关领域的化学家们所喜闻乐见的。

因此，如何使用少部分手性的添加剂作为“手性源”，来诱导大部分非手性的主体使其产生手性，类似手性传递或放大过程，逐渐成为化学家们越来越推崇的研究方向。

超分子手性体现的是有多个分子作为构筑单元，通过分子间的一些作用力使它们在特定的空间中形成一个具有手性的组合结构。这种有序的结构通常以螺旋的形式表达出来，类似我们人体内的DNA螺旋结构。

手性超分子的构筑单元可以是手性或非手性的无机分子、有机分子、高分子，甚至是生物大分子。通过超分子组装的方法，利用一些非共价键的弱相互作用（π-π共轭堆积、氢键、金属−配体络合作用、酸碱作用、范德华力）可构筑不同功能的超分子手性体系。

一般情况下，超分子组装体手性不是由单一驱动力构筑的，而是由以上多种非共价键作用力协同作用得到的。这些非共价键作用力一般是可逆的，因而其构筑的超分子组装体结构具有良好的动态可逆性和可调控性，为组装体结构的调节控制提供可能，也赋予了组装体丰富多样的结构和功能。

超分子组装体的优势还在于其不仅兼具了其各个组装基元的性质, 而且其整体性能明显高于各组装基元性能的简单叠加。

近年来，借鉴超分子化学的组装策略构筑具有特殊结构和优异性质的手性纳米材料，已经发展成为开发手性材料的有效途径之一。

图8 大分子手性，超分子手性以及手性诱导示意图

物质是人类社会进步的基础。经过100多年的不懈努力，手性物质的研究已经进入到了一个崭新的发展阶段。

化学家们已经渐渐了解了手性物质创造的规律，从采用手性源的不对称合成到不对称催化合成，从分子手性到大分子手性再到超分子手性，人们已经发展了许许多多的手性试剂、手性催化剂、不对称合成新反应和新方法，并创造出了许许多多的手性物质，其中包括手性药物、手性农药、手性液晶材料等，极大地推动了手性物质化学的发展。